โรงเรียนเขมะสิริอนุสสรณ์ ก่อตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 1 กันยายน 2475 เดิมตั้งอยู่ในวังพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมหมื่นทิวากรวงศ์ประวัติ เลขที่ 3 ถนนขาว แขวงสามเสน เขตดุสิต กรุงเทพมหานคร  โดยหม่อมเจ้าพูนศรีเกษม  เกษมศรี และหม่อมเจ้าหญิงศุขศรีสมร เกษมศรี จากทุนทรัพย์ส่วนพระองค์ที่สมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก พระราชทานให้ทั้งสองพระองค์เสด็จไปศึกษาดูงานยังต่างประเทศ หม่อมเจ้าพูนศรีเกษม  เกษมศรี และหม่อมเจ้าหญิงศุขศรีสมร  เกษมศรี ผู้ทรงก่อตั้งโรงเรียน ทรงปรารถนาจะตั้งโรงเรียนขึ้นในวังแบบโรงเรียนราษฎร์ (Public School) ในประเทศอังกฤษ โดยมุ่งส่งเสริมการศึกษาให้แก่กุลบุตร กุลธิดาในสมัยนั้น เพื่อสนองพระมหากรุณาธิคุณ จึงจัดตั้งโรงเรียนนี้ขึ้นเป็นทานมัย และใช้ชื่อโรงเรียนว่า “เขมะสิริอนุสสรณ์” ซึ่งแปลว่า“ระลึกถึงเกษมศรี” โรงเรียนเขมะสิริอนุสสรณ์ เปิดทำการสอนโดยรับนักเรียนสตรีเข้าเรียนชั้นประถมศึกษาปีที่ 1 ถึง มัธยมศึกษาปีที่ 6 โดยมีหม่อมเจ้าหญิงศุขศรีสมร  เกษมศรี ผู้ทรงก่อตั้งโรงเรียนและเป็นอาจารย์ใหญ่พระองค์แรก ครั้งพระองค์สิ้นชีพิตักษัย เมื่อวันที่ 16 ธันวาคม 2487  หม่อมเจ้าพูนศรีเกษม  เกษมศรี ทรงดำเนินกิจการต่อมาจนสิ้นชีพิตักษัย เมื่อวันที่ 25 กันยายน 2506  หม่อมราชวงศ์ทอร์ศรี (เกษมศรี) คงจำเนียร รับช่วงดำเนินการ  ตามแบบอย่างของทั้งสองพระองค์  และในปี พ.ศ. 2510 ได้ย้ายสถานที่ตั้งมายังเลขที่ 210  ถนนราชวิถี แขวงบางยี่ขัน  เขตบางพลัด กรุงเทพมหานคร ซึ่งมีพื้นที่ 15 ไร่ 157 ตารางวา หม่อมราชวงศ์ทอร์ศรี (เกษมศรี) คงจำเนียร ดำเนินกิจการโรงเรียนถึง พ.ศ. 2542 และนายสมบัติ  คงจำเนียร ดำเนินกิจการต่อจนถึง พ.ศ. 2547

    จากอดีตสู่ปัจจุบัน โรงเรียนเขมะสิริอนุสสรณ์ยังคงมีความมุ่งมั่นที่จะส่งเสริมด้านการศึกษาด้วยการจัดการเรียนการสอนวิชาการควบคู่ไปกับเทคโนโลยีที่ทันสมัย สนับสนุนให้นักเรียนได้ใช้ทักษะภาษาต่างประเทศติดต่อแลกเปลี่ยนวัฒนธรรมกับชาวต่างชาติ  และได้พัฒนาด้านอาคารเรียนมาตามลำดับ ได้สร้างอาคาร 80 ปีขึ้นทดแทนอาคารเรียนหลังเดิมที่ทรุดโทรมไปตามกาลเวลา  ปรับปรุงอาคารพูนศรีเกษมเป็นห้องสมุดที่ทันสมัย เพื่อให้นักเรียนได้ศึกษาค้นคว้าเพิ่มเติมตามอัธยาศัย ปรับปรุงเรือนนอนของนักเรียนประจำให้สะดวกสบายและน่าอยู่ยิ่งขึ้น 

     ปัจจุบัน นางเปรมอนงค์ (คงจำเนียร) รัตนะสาขา เป็นผู้จัดการ โดยสืบทอดเจตนารมณ์เดิมของหม่อมเจ้าพูนศรีเกษม  เกษมศรี ที่จะอบรมให้เด็กหญิงมีกิริยามรรยาทเรียบร้อย น่ารัก แบบกุลสตรีไทย แต่มีความรู้ ความสามารถด้านเทคโนโลยีที่เป็นสากล รวมทั้งปลูกฝังคุณธรรม จริยธรรม ทางพุทธศาสนา ดังปรัชญาของโรงเรียนที่ว่า “นักเรียนจะดีเพราะมีวัฒนธรรม นักเรียนจะเป็นผู้นำเพราะมีความรู้”